Periytyvän leiomyomatoosin ja munuaissyövän molekulaarinen perusta
 
julkaistu 22.11.2002/Väitöskirjat
 
Periytyvä geenivirhe altistaa syövälle pienessä osassa syöpätapauksia. Vaikka periytyvä syöpä on suhteellisen harvinainen, syöpäalttiusgeenien tunnistamisen johdosta on opittu ymmärtämään syövän syntyä ja kehittämään taudin diagnostiikkaa, ehkäisyä ja hoitoa. Tässä tutkimuksessa kuvaamme aiemmin tunnistamattoman periytyvän syöpätaudin, johon liittyy alttius kohdun ja ihon lihaskasvaimille (leiomyooma) ja munuaissyövälle (periytyvä leiomyomatoosi ja munuaissyöpä, HLRCC).

Kaksi tunnetuinta periytyvälle munuaissyövälle altistavaa tautia ovat von Hippel-Lindau oireyhtymä (VHL) ja periytyvä papillaarinen munuaissyöpä (HPRC). VHL-tautiin, joka johtuu VHL-kasvurajoitegeenin mutaatiosta, liittyy keskushermoston ja verkkokalvon verisuonikasvaimet ja kirkassoluinen munuaissyöpä. HPRC-tauti johtuu puolestaan MET-geenivirheestä ja altistaa molemmissa munuaisissa esiintyville papillaarisille munuaissyöpäkasvaimille.

Kohdun myoomat (leiomyoomat) ovat naisten yleisimpiä kasvaimia; niitä esiintyy yli 25% naisista. Vaikka myoomat ovat hyvänlaatuisia, ne ovat kliinisesti merkittäviä sillä ne aiheuttavat mm. kuukautisvuodon häiriöitä ja vatsakipuja ja ovat yleisin syy kohdunpoistoon. Myooma-alttius voi myös periytyä. Tällaisissa tapauksissa molemmilla sukupuolilla havaitaan lisäksi ihon leiomyoomia, jotka ovat hyvänlaatuisia lihaskasvaimia kuten myoomat.

Tässä tutkimuksessa tunnistimme uuden syövälle altistavan oireyhtymän, periytyvän leiomyomatoosin ja munuaissyövän (HLRCC) seuraaviin havaintoihin perustuen. Ensinnäkin, tautisukujen jäsenillä esiintyi kohdun ja ihon leiomyoomia, kohdun leiomyosarkoomaa ja munuaissyöpää. Tällaista kasvainalttiutta ei ole aiemmin raportoitu. Toiseksi, munuaissyöpien piirteet, erityisesti histologinen kuva, olivat poikkeukselliset, ja niitä pystyttiin käyttämään hyväksi uusien sukujen tunnistamisessa. Kolmanneksi, tautigeeni paikannettiin kromosomiin 1 koko perimän kattavalla kytkentäanalyysilla tautisuvuissa.

Osoitimme taudin syyn tunnistamalla syövälle altistavan periytyvän geenivirheen fumaraasigeenissä. Fumaraasi toimii entsyyminä mitokondrioissa tapahtuvassa sitruunahappokierrossa (Krebsin sykli), eli sillä on olennainen osa solujen energia aineenvaihdunnassa. Osoitimme, että fumaraasi on todennäköisesti kasvurajoitegeeni, koska (1) tautisuvuissa esiintyvät periytyvät mutaatiot olivat luonteeltaan geenituotteen inaktivoivia ja (2) johtivat alentuneeseen fumaraasientsyymiaktiivisuuten potilaiden normaalikudoksissa ja lisäksi (3) potilaiden kasvaimissa molemmat geenikopiot olivat inaktivoituneet eikä (4) kasvamissa havaittu lainkaan entsyymiaktiivisuutta.

Tutkimme fumaraasigeenin roolia satunnaisisten kasvainten kehityksessä etsimällä geenivirheitä tautisuvuissa havaituista kasvaintyypeistä. Kahdestasadasta tutkitusta kasvaimesta havaitsimme mutaatiota kolmessa: kohdun leiomyosarkoomassa, ihon leiomyoomassa ja pehmytkudossarkoomassa. Kaikissa tapauksissa fumaraasin molemmat geenikopiot olivat inaktivoituneet ja kaksi edellä mainittua kasvainta olivat syntyneet periytyvän mutaation pohjalta ja kolmas kasvain oli kehittynyt hankittujen mutaatioiden seurauksena. Näiden tulosten perusteella voidaan todeta, että fumaraasigeenin inaktivaatio mutaation seurauksena vaikuttaa suhteellisen harvinaiselta satunnaisissa kasvaimissa. On kuitenkin mahdollista, että fumaraasigeenin inaktivaatioon liittyy muut mekanismit, esimerkiksi geeniekspression hiljentäminen promoottorialueen metylaatiolla. Tulokset osoittavat, että fumaraasigeenin inaktivaatio voi liittyä myös ei-periytyvien kasvainten kehitykseen ja että kasvainten kehittymiseen vaaditaan todennäköisesti fumaraasin molempien geenikopioiden inaktivoituminen.

Fumaraasin geenivirheen tunnistaminen periytyvän kasvainalttiuden syyksi osoittaa ensimmäisen kerran, että virhe mitokondriaalisen sitruunahappokierron proteiinia koodaavassa geenissä voi johtaa tavallisten kasvainten, myoomien ja munuaissyövän, syntyyn. Myoomat ovat yleisiä ja kliinisesti merkittäviä kasvaimia, mutta niiden syntyyn johtavat syyt on aikaisemmin tunnettu huonosti. Fumaraasin geenivirheen osoittaminen myoomien yhdeksi syyksi lisää tietämystämme näiden kasvainten kehityksestä.

Tutkimustulokset ovat jo käytännössä mahdollistaneet periytyvän taudin varhaisen diagnosoinnin kasvainalttiussuvuille tarjottavan geenitutkimuksen avulla. Näin voidaan tunnistaa geenivirhettä kantavat henkilöt ja ohjata heidät seurantaan tautiin liittyvien kasvainten havaitsemiseksi niiden varhaisessa kehitysvaiheessa, mikä on tärkeää erityisesti kohonneen munuaissyövän ja kohdun leiomyosarkooman riskin vuoksi. On olennaista selvittää sairauden tarkka esiintyvyys ja taudinkuva sekä geenitutkimuksen ja seurannan paras mahdollinen toteuttaminen. Näin voidaan hyödyntää taudin molekyylitason syiden löytämistä sopivimmalla tavalla periytyvän ja satunnaisen tautimuodon diagnostiikan, ehkäisyn ja hoidon kehittämiseksi.

Maija Kiurun väitöskirja ”Molecular basis of hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRCC)” tarkastettiin Helsingin yliopistossa 22.11.